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抗癌新药研究进展

已有 1399 次阅读2020-5-20 01:58 分享到微信

               蒋建东2020517日在CCTV-2中国经济大讲堂讲座

                 《如何加强新药研发,打造健康中国?》节选

 

作者简介蒋建东,中国医学科学院药物研究院院长,药物研究所所长,北京协和医学院药理系主任,长江学者特聘教授,他投身抗感染、抗肿瘤、糖脂代谢紊乱等药物的研究30余年。20年前,他毅然放弃国外的优越条件,回国投身祖国医药事业,成为我国药物研究领域的重要参与者。多年来,他主持参与多个临床新药研究,取得国际、国家发明专利43项,2项药物成果被应用于临床治疗。他带领团队建立了国际先进的抗感染药物技术体系,并首次发现传统中药黄连的主要有效成分小檗碱是新机理的降血脂药物,成为我国天然药物研究领域又一个重要的里程碑。


癌症  人类健康的最大杀手之一

 

01 从无知到了解,人类逐步解密癌症

 

最早对肿瘤的描述是在2400多年以前,是一个著名的希腊医生,叫希波克拉底。他第一次用科学的方式描述了肿瘤的特点,把它归结为是由人体四种液体不平衡造成的,这四种液体就是血液、痰液、黑色的胆汁和黄色的胆汁。这种理论延续了一千多年,一直到17世纪、18世纪,由于生物学、治疗学、流行病学等等科学的进展,我们对肿瘤已经有了一个现代肿瘤学的认识。那么肿瘤到底是什么呢?肿瘤就是一个人体的细胞,它变异以后,一个变成两个,两个变成四个,四个变成八个......最后长成了一个肿瘤。这种肿瘤它长大了以后,会压迫周围的器官,而且还会发生转移,这就是我们现在讲的这个肿瘤。按照道理来说,我们人体有控制肿瘤的机制,就是一个肿瘤错误发生的时候,人体有机制去修正它。一个是在细胞里,把这个错误的信息修改掉;还可以从免疫系统,把这个肿瘤细胞给去掉。但是如果人的年纪大了,或者是免疫系统缺陷了,对这个肿瘤修正的能力就下降了,就会产生肿瘤。

 

我们身体的每一个器官基本上都会长肿瘤,如脑部的肿瘤等,最少发生的可能是心脏。心脏很少发生肿瘤,但是我们不太知道为什么。同时,在各个国家因为生活习惯的不同,肿瘤的种类也不相同。我们国家肺癌排在第一,中国还有其他特点,中国还有肝癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌,这是中国的特点。但是在西方,因为生活方式不同、饮食不同,他们的肿瘤跟中国有一些差别,比如说肠癌、前列腺癌发生率比较高,还有黑色素瘤,所以各个国家情况也不相同。

 

肿瘤的特点是高度地生长,不断地复制、转移,所以它要吸取周围的营养,吸取很多的养分、能量。为什么肿瘤的病人最后会恶液质?就是这个人很瘦、很弱、贫血,因为他所有的能量、所有的营养都提供给癌症细胞去复制、去扩增。所以最后病人死的时候,都是因为最后没有能量和营养来支撑自己,这就是肿瘤最后致死的原因。

 

02 手术、放化疗、靶向药,抗癌手段不断升级

 

最早的治疗手段大概出现在二百年前,一个美国的医生做了手术治疗,他把卵巢癌用手术的方式去除了。大概又过了八、九十年,人们发现X射线可以治疗肿瘤,当时治疗的是乳腺癌,所以,这两个工作拉开了人类跟癌症做斗争的一个序幕。但肿瘤治疗有了一个比较标志性的的进展,是在第二次世界大战。在1940年以后,一个装有芥子气炸弹的船爆炸,这个船爆炸以后,芥子气释放,使周围很多人受到了伤害。但是在这个过程中,也发现了芥子气是一个治疗肿瘤的药物,能够治疗淋巴瘤,而且非常有效。实际上这就是后面人类发现的第一个肿瘤化疗药物——氮芥药物,它主要作用在肿瘤细胞的DNA上。

 

我们日常在医院里面看到的肿瘤,有的是液体肿瘤,比如说淋巴瘤、血液病、多发性骨髓瘤。因为血液是全身循环的,淋巴也是全身循环的,所以这种肿瘤大多数不太好做手术治疗,而是靠化学治疗。还有一种就是实体瘤,比如说乳腺癌、肺癌或者肝癌等等,通常这种肿瘤化疗的效果不如液体瘤的效果,因为它有一部分细胞对化疗药物不是很敏感。但是这种肿瘤一般可以通过手术的方式,给它切除掉。

 

1950年以后,氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶等这一类抗代谢药物问世,它也是作用在DNA上,可以明显地治疗液体瘤,也就是淋巴瘤、白血病,此外,还可以治疗实体肿瘤。到了1960年以后,科学家从植物中间发现了长春碱、长春新碱、鬼臼毒素这类药物。这类药物它的特点不是作用在DNA上,它是作用在微管微丝上,这是一个新的靶点。到了70年代以后,又开始出现铂类药物。再往下就是到1980年以后,就是激素治疗,比如说治疗女性的乳腺癌,一个托马昔芬,它是针对激素受体的,开始有靶向了。如果能够早期诊断,发现得较早,通过这些药物的治疗,有些肿瘤已经被较好地控制,患者的生存期也能够延长。

 

03 毒性与耐药性,抗癌药物的两大难题

 

但是这些药都有一个大的问题,就是毒性。因为肿瘤细胞在不断地复制,它老要吃边上的营养物质,所以你给它的药,它也吃进去了。它吸取这个药物以后,最后药物发挥毒性,把肿瘤细胞杀死,但是问题在于我们的人体还有几个部分,细胞也不断复制,比如说我们的头发、毛囊。我们看到癌症病人掉头发,因为它的正常细胞也在复制,跟那个肿瘤细胞一样吃药,所以他会掉头发。第二个就是我们的胃肠道,胃肠道的黏膜是不断更新的,所以它也要吸收营养,它也会把药吃进去。还有一个就是骨髓,我们骨髓每天都在造血,骨髓也是需要吸取周围的营养,所以我们经常看到肿瘤化疗的病人有的掉头发,有的胃肠反应,吐血或老便血,最后不能吃东西。所以这类药物最大的问题,就是它的毒性问题。

 

第二个问题是耐药的问题。肿瘤细胞一开始的时候会对药物很敏感,结果肿瘤细胞会自己出来一些机制,能够抵抗这个药物。等到这个肿瘤细胞对这个药物不敏感的时候,它就可以快速地生长。所以我们发现有的肿瘤病人一开始治疗的效果很好,两个月以前还带着孩子在街上,再过几个月脸都歪掉了,肿瘤到脑子里去了。我们发现,一般在治疗失败的时候,这个病人一下就出现了肿瘤的生长,很快。实际上这也是一个生物学的自然现象,我们看到农村那个受伤的果树结果子结得特别多。有的土壤很好,营养很好,这个花开得很多,果子没怎么结,就是因为这棵树感觉到有危险,它要延续它的生命,所以它就结了很多的果子。实际上,肿瘤细胞也是这样,有威胁了之后,最后它的表现是非常顽强的,所以耐药是一个大的问题。

 

这两个问题后来使我们很多病人望而却步,他们就希望改变这个现状,主要是让抗肿瘤治疗的副作用减少、毒性减少。这个方面最早的研究是在英国。在1975年的时候,英国一个科学家做了一个杂交瘤技术,这个杂交瘤技术是单克隆抗体。这种技术在20多年以后变成了抗体药物。这种抗体的靶向性很强,而且副作用也很少。比如说抗乳腺癌,它就针对一个靶,其它的细胞不会受到伤害,一下子可以把副作用大大地减轻。现在单克隆抗体的药物已经有二、三十种。第二个也是靶向的,就是针对肿瘤激酶。这一类的工作最早是在1962年,发现了一个费城染色体,然后查出来为什么这个染色体移位以后会产生肿瘤,发现是激酶的问题,所以就研发了激酶抑制剂。这种激酶抑制剂就是替尼类的药物,这类药跟单抗一样,选择性很强,所以它的副作用大大地减少了。但是它们的费用也变了,那种传统的化疗大概是四、五万一年,但是替尼类的半年大概就要四、五万。

 

到现在我们大家关心比较多的就是免疫治疗,最有名的就是PD1这个药物。PD1PDL1这个药物,跟前面这些药有点不一样,这种药物的作用机制是保护能够杀伤肿瘤的T细胞,使T细胞能够激活,最后杀伤肿瘤细胞。这一类的药物目前全球已经批准了三、四个,中国也批准了一个,实际上已经可以在医院里使用了。PD1这种药物它的一个特点就是副作用明显减少,但是它也有一个问题,就是这个药对很多病人没有效果,而且它价格很贵。

 

除此之外,第二种现在比较热门的免疫治疗方法就是CAR-T的技术,这不是一种药物,这是一种技术。这种技术的原理是把病人的T细胞取出来,取出来以后用生物技术的办法,把它的细胞上加上可以去抓肿瘤的抗体,然后激活这个T细胞。所以这种T细胞找到肿瘤细胞以后,它可以激活然后再杀死肿瘤细胞。这种药物是从每个人的血液里提取出来的T细胞制备而成的,每个人都不一样。这种技术目前来说,不需要药厂,一般在医院的实验室就可以完成。但是去年开始,美国也有企业把这种CAR-T的细胞做成了货架式,是可以给别人用的,就是可以用别人的T细胞来治疗肿瘤,这也是一个重要的进展。目前我们国家正在用这种CAR-T技术治疗白血病,治疗多发性骨髓瘤,采用这种技术治疗一般要花费二、三十万人民币。当然它们也有副作用,比如说CAR-T可以引起淋巴因子的风暴,可以造成发热,有的很严重。

 

2018年,一部名为《我不是药神》的电影引发热议。很多人认为,在癌症治疗手段上,国内国外的差距并不大。但是在抗癌药物上,我们与发达国家还存在不小的差距。进口抗癌药物价格贵,而且很多在国外已经上市的新药、特药无法及时使用。为回应群众关切,2018412日国务院出台措施,实施抗癌药品零关税制度,并大幅降低抗癌药生产、进口环节增值税。随后又加快了新药评审审批改革,有条件批准九价宫颈癌HPV疫苗上市。这一系列措施有效地回应了民生痛点,减轻了癌症患者的负担。为什么在抗癌药物的研制上我们与发达国家存在较大差距?造成这一现象的原因是什么?

 

3效果与价格

 

我国抗癌药物与西方国家存在怎样的差距

 

前面我们已经介绍了目前抗肿瘤药物一些种类和它存在的问题,但是在我们的国内有很多家属或者是病人反映,西方国家的药物比中国的药物效果更好;有的病人去西方国家治疗,感觉到西方国家治疗的效果也比中国药物治疗效果要好。那么这个原因到底是什么呢?很多肿瘤患者和他的家庭都关心这个问题。

 

一方面来说,西方国家药物选择的种类比我们多。举个例子,比如说PD1PDL1的药物,西方有三、四个药物可以去选择,抗体的药物他们有将近30个可以去选择。但是目前我们中国只产生了1PD1的药物,抗体药物也大概只有10个,比西方要少得多。

 

第二个原因,就是西方有的好药要进入中国,需要花上五到十年的时间,中间有个时间差。这是因为西方药物进入中国,需要一定的行政审批手续。有一些是科学的问题,比如说西方这个药物对中国人是不是同样有效?对中国人的副作用会怎么样?因为我们每个人对药物的代谢是不同的,中国人和西方人是不同的,它的副作用会怎么样?这些工作也是需要在临床试验完成以后,才能确定它是否可以在中国人中间使用。审批需要这段过程,国家也在缩短这种审批的时间。最近国家药品监督管理局也出了相关的政策,就是说这个药物如果是一个全球多中心的试验,这个多中心的研究点包括了中国的点,这个药物如果全球被批准,那么它在中国也就被批准。所以大大地加速了西方的药物进入了中国的速度,同时国家药品监督管理局也开通了一些绿色通道,使肿瘤的药物能够尽快被批准用于病人。

 

除了行政上的一些手续,咱们国家在基础研究上也有要学习西方的地方。我们举个例子,比如说女性的宫颈癌是由一种人类的乳头瘤病毒引起的,简称就是HPVHPV是一种病毒,以它作为抗原的疫苗可以减少宫颈癌的发生,所以西方人就做了一种用HPV做成的疫苗。早期的时候是二价疫苗,2016年咱们国家这个疫苗也出来了,但是实际上美国已经把这个二价疫苗撤出市场,它换了九价疫苗,九价疫苗保护的人群范围就更加广泛。这个例子反映了我们国家在疫苗的基础研究,包括病毒学研究、免疫学研究和它的流行病学研究上还不够深入,还处在一个跟踪的阶段。

 

从肿瘤治疗的生存率来看,目前我们国家平均的五年生存率大概是在30%多一点。但是在美国,它的平均五年生存率大概将近70%,这是比较大的一个差距,也是大家所关心的内容之一。有几个原因:一个就是西方的药物选择,他们选择的药物比我们要多;第二,它有一个比较好的、比较均衡的医保支持系统,对于一些经济条件比较差的人群,他们的治疗还是得到保障的;第三,就是它医院的临床治疗是团队工作,就是除了医生以外,还有一个临床药理专家,他们共同在一起,制定治疗方案。这个临床药理专家对药物的化学特性、生物学的特性、药理特性了解得很深入,所以和医生在一起共同制定的治疗方案,相对比较更加合理,这也是他们在医疗方面产生一个比较好的五年生存率的原因。

 

另外,我们跟西方比,跟美国的政府、企业比,它们的经费投入比中国要多。它是把全国国内生产总值的17%投在医疗卫生上,现在中国可能还不到6%。西方每一个药物的研发,投入的平均经费应该是在10亿美元以上,但是中国目前还远远达不到这个水平。所以这方面还是有很大差别,而且我们中国的人也比它们多。

 

还有一个就是环境因素,环境因素包括创新的环境、政策支持的环境,还有我们科研人员的实力和能力水平,在很多这些方面,我们还有很多需要向西方发达国家去学习的。

 

当然这种抗肿瘤的药物不管是国产的还是西方的,现在病人和病人家属关心的,是药物的效果和价格。因为价格都很贵,过去还好,现在动辄几十万、上百万,病人第一个关心这个药我用了以后到底能活多久,所以这个问题变成一个非常关切的问题。实际上党和国家也在各方面希望能够减少病人的负担,一方面来说,我们过去常规的抗肿瘤药物,价格已经有了明显的下降。最近一些靶向药物价格也做了大幅度调整,也比过去要降低了很多,同时国家也对西方的抗肿瘤药物出台了一个零关税的国家政策,这都是为了使病人能够用得起药物。与此同时,国家要求我们科学家、科研人员能够做出自己的原创药,做出好的药,而且是老百姓能用得起的药物,从长远来看,这也是解决问题的一个重要措施。

 

4慢性病

 

未来我国新药研发的突破点

 

根据目前中国新药研发的现状来看,中国主要有三种类型的单位:第一种类型就是制药企业,这些制药企业的特点是它的工艺和技术、临床转化、市场化,包括一些经济上的支持,这些是制药企业的优势。第二种类型是一种创新型的企业,这种创新型的企业紧跟国际科学研究的前沿,也有自己的专利和自己的产品,通过风投来推进产品的研发。第三种类型是我们国家的高等院校和研究院所,目前是我们国家原创性研究最突出的地方,并且这些研究很多是和我们国家的特点联系在一起的。

 

这三个群体之间实际上也在相互配合、相互合作,完成一些大的研究。大多数的制药企业现在研究的新药有很多是来自科研院所。比如说北京一家研究所,它们从芹菜籽中发现有一种化合物,叫做丁苯酞,这个丁苯酞可以治疗脑卒中。这个研究成果转让给了河北石家庄的一个中国的企业。这个中国的企业花了很多年的时间进行研究,完成了它的工艺生产、临床研究,最后通过国家药品监督管理局批准,用于临床治疗脑卒中和其他引起了血栓的疾病,获得了国家科学技术进步奖。这项工作持续了二、三十年,而且这个药物目前已经进入了美国,用于治疗渐冻人症,这也是我们国家一个创新药物突出的例子。相信几年以后,在国家、企业、风险投资和科研人员的努力之下,我们能够研究出好的抗肿瘤药物,也使这种疾病能够得到控制。

 

现在,我们有的科学研究在某些领域已经达到了世界先进或者领先的水平,尤其在慢性病方面中国是有特点的。从过去的历史来看,西方在传染病的控制上作出了重要的贡献,从早期的青霉素、磺胺类药物控制细菌感染,到后来的链霉素、异烟肼控制结核病,再到疫苗控制小儿麻痹和后来艾滋病的控制,最后到能够控制住丙型肝炎的感染,西方对此作出了重要的贡献,也得到了全球的尊敬。但是它们对慢性病方面不算太成功,从它们投入的资金和时间来看,不算太成功。

 

慢性病就是指心血管疾病、肿瘤、代谢性疾病、糖尿病、“三高”、斑状动脉粥样硬化、老年痴呆等,我们认为,中国的一些科学家在这个地方应该有机会作出贡献。比如肿瘤,有几种药物治疗是有效的,但是有效期只是几个月或者几年,以后这个肿瘤还是会重新发生,所以靶向治疗控制一个靶点是不行的。我们觉得,中国的药物研究更关心的是对肿瘤整个环境的控制。中国的一组科学家,有研究所的,有企业的,还有医院的,联合起来,从我们国家的一个植物中分离到一个化合物。比如说肿瘤细胞是一个坏的细胞,这个化合物可以把它教育成一个好细胞。不是杀死细胞,杀死细胞就有毒性了,而是把它给程序化,让它变成一个好的细胞,它不再像肿瘤细胞一样到处转移。其实肿瘤细胞的特点一个是变异,变异之后它就无限生长;中间还有一个失控,没有控制住;然后它最大的恶性在于转移,如果不让它转移了,这个肿瘤就变成良性的,就是可以切除的,以后不会再复发了。所以刚刚讲的这个药物,国家药品监督管理局也批准进入一期临床,一期临床的效果做得也是很好。脑胶质瘤这是一个非常难治疗的肿瘤,但是它在脑胶质瘤一期临床上表现出非常好的疗效,然后现在处在二期临床试验阶段。所以这也是中国的一个贡献,但是它的理论跟西方不一样,西方的理论是要把肿瘤细胞杀死,但这个药物是改变肿瘤细胞的行为,把它变成一个好孩子了。如果这个药物最后在临床获得成功的话,我们认为这是中国科学家对抗癌药物治疗再一次重要的贡献。

 

这种例子还有很多,但我想刚刚这句话:中国还能不能产生像青蒿素这种药物?其实是会的,我想第二个、第三个都会产生。在未来的五到十年里,我自己认为,根据我们国家目前的研究情况,还会出现重要的药物服务社会。从目前判断来说,最近的突破点应该是慢性病治疗的药物,包括糖尿病、肥胖、心血管疾病,我们希望我们中国科学家在慢性病的控制上作出贡献,尤其在癌症治疗的药物上,能够为世界做出贡献。

 

因为肿瘤这个疾病是大家关心的一个重要疾病,所以在《中国经济大讲堂》给大家讲述了现在肿瘤药物治疗的现状和未来发展的方向。我们相信,在今后随着国家政策不断优化,综合实力不断提高,科学研究的水平也在不断提升,我们国家肿瘤研究的新药、新技术和新理论也会不断地推陈出新,去满足人民对美好生活、健康生活的需求,这也构成我们国家科技兴国的一个重要组成部分,为人类的健康作出贡献。

 










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